В то время как большинство пятнадцатилетних мальчиков, так или иначе, хранят секреты, связанные с девочками, Такаши Нацумэ имеет особенный и ужасающий секрет, связанный с ёкаями: сколько он себя помнит, эти духи постоянно преследовали его . Вскоре Нацуме обнаруживает, что его покойная бабушка Рэйко передала ему Юджинчжоу, или «Книгу друзей», в которой содержатся имена духов, которых она взяла под свой контроль. Теперь, находясь во владении Нацуме, книга наделяет внука Рэйко этой силой, поэтому эти разъяренные существа теперь преследуют его в надежде каким-то образом обрести свободу.

Без родителей и любящего дома и без постоянной охоты со стороны враждебных и безжалостных ёкаев Нацуме ищет утешения - места, которому он принадлежит. Однако его единственный спутник - самопровозглашенный телохранитель по имени Мадара. Мадара, которого ласково называют Ньянко-сенсей, - загадочный кошачий дух размером с пинту, у которого есть свои причины оставаться с мальчиком.

Нацумэ Юдзинчо, основанный на одобренной критиками манге Юки Мидорикавы, представляет собой нетрадиционный и сверхъестественный сериал, рассказывающий о Нацумэ, когда он вместе со своим печально известным защитником Мадарой пытается освободить духов, связанных контрактом своей бабушки.